《自然》：促癌基因突变为什么有肾脏特异性？

驱动变异HIF2A在蛋白质器水准上持久基本粒子，而且这些基本粒子是由DNA和交换的蛋白质器变异蛋白质介导的。

786-M1A和OS-LM1异形Dreamcast病灶中的，PAX8穹丘（红色）在所有较低置信度蛋白质器新开范围以及HIF2A ChIP-seq穹丘中的的%-

我们接着讲，在上述数据归纳的一新，数据归纳部门捉住情况中的的“主要矛盾”，以HIF2A为突破口来探究PAX8与HIF2A基本粒子对哮喘蛋白质的心理因素。

为了盯上有介导HIF2A驱动ccRCC呈现出有的基因组依赖官能组件，数据归纳部门先创建了一个包含706对抗病毒HIF2A的单导RNA（sgRNA）文库，再将该文库中的的sgRNA与dCas9-KRAB共转导进到786-M1A蛋白质中的，然后将这些经过特殊官能技术改造的蛋白质牛痘到15只NSG小鼠脸上，待病灶呈现出有后，收集病灶第一组织起来并推算出各自的sgRNA水准。

Vanharanta制作团队见到，共有21个抗病毒HIF2A转化增强子的sgRNA在病灶中的耗尽，其中的有16个同时与HIF2A和PAX8转化。 巨量最严重的是抗病毒蛋白质器 11:69,419,632-69,420,080（后文写为 E11:69419）  的sgRNA，这个增强子与一个大型临床ATAC-seq结核病数据大部分的最强的ccRCC抗原新开蛋白质器范围之一分隔，并在ccRCC中的被显着介导，而在状RCC中的却没有。

印证第一组和敲除PAX8的蛋白质的中的位ATAC-seq信号，以及异形Dreamcast病灶中的HIF2A与PAX8的中的位ChIP-seq信号（*声称E11:69419）

此外，数据归纳见到 增强子E11:69419的两侧是 MYEOV 和 CCND1 基因组 。据引述， CCND1 字符的激酶所致体 D1在多种结核病并不一定中的被介导，有数ccRCC，而且其暗示所致VHL-HIF2A途径依赖官能[6-7]。

于是，数据归纳部门引入短发卡RNA（shRNA）敲除 MYEOV 和 CCND1 基因组，结果不出有所料，这两种基因组的敲除能够突出短时间病灶进到展，而且敲除 CCND1 的缺点更佳。

他们还见到，E11:69419或VHL诱导皆不会避免 MYEOV 和 CCND1 这两种基因组暗示突出调低。诱导PAX8和HIF2A同样也能减少基因组 CCND1 的暗示水准，这明确指出 PAX8和HIF2A有可能是依赖官能 CCND1 暗示的下游信号 。

诱导E11:69419、VHL或PAX8后，哮喘蛋白质中的 CCND1 和 MYEOV 的暗示水准

经过数据归纳归纳，Vanharanta制作团队见到，E11:69419序列中的看出的两个假定转化残基是PAX8和HIF2A，而非HNF1B。

这一结果 再次印证了PAX8与HIF2A基本粒子的论据，并推断出有了促成二者基本粒子的电磁辐射—增强子E11:69419。

此外，他们还见到，敲除PAX8不会减少HIF2A在E11:69419上的转化，而敲除HIF2A却不心理因素E11:69419上PAX8的转化，明确指出 HIF2A在E11:69419上的转化是PAX8持久的。

印证第一组或敲除PAX8的786-M1A 蛋白质中的， E11:69419 以及PAX8非持久范围 E14:34035 中的HIF2A 抗体或 IgG 的免疫沉淀结果

同时，他们见到，PAX8通过招募HNF1B可以支配MYC暗示，而MYC与哮喘向持续官能部位的散播涉及，这断定PAX8在支配驱动结核病移往方面也有最重要作用。

数据归纳自始，我们基本可以推断： 肾系核糖体变异PAX8是避免VHL遗传所致哮喘而非其他结核病的最重要心理因素。

在情况下肾蛋白质中的，VHL所致体不会代谢HIF2A所致体，增强子E11:69419上仅转化PAX8，依赖官能激酶所致体D1的暗示，从而确保蛋白质情况下蛋白质分裂。

然而，哮喘蛋白质中的，VHL新功能失掉官能遗传避免HIF2A水准升较低，其与PAX8皆能转化在增强子E11:69419上，促使到激酶所致体D1的暗示增加，从而减慢哮喘蛋白质持续官能蛋白质分裂。

遗传遗传与哮喘发展示意图[10]

总的来说，这项数据归纳对尽快结核病有可能官能的为了将遗传和体蛋白质遗传与生殖由此可知心理因素之间基本粒子的组态透过了管理系统地论点，阐明了PAX8在依赖官能哮喘致癌物信号传导中的的最重要作用，为创造者抗病毒由此可知核糖体变异、解决情况生殖器官抗原抗病毒临床打开了新大门！

参看文献：

1.Haigis KM, Cichowski K, Elledge SJ. Tissue-specificity in cancer: The rule, not the exception. Science. 2019;363(6432):1150-1151.

3.Turajlic S, Xu H, Litchfield K, et al. Deterministic Evolutionary Trajectories Influence Primary Tumor Growth: TRACERx Renal. Cell. 2018;173(3):595-610.e11.

4.Tsherniak A, Vazquez F, Montgomery PG, et al. Defining a Cancer Dependency Map. Cell. 2017;170(3):564-576.e16.

5.Kaelin . Von Hippel-Lindau disease. Annu Rev Pathol. 2007;2:145-173.

6.Musgrove EA, Caldon CE, Barraclough J, Stone A, Sutherland RL. Cyclin D as a therapeutic target in cancer. Nat Rev Cancer. 2011;11(8):558-572.

7.Wykoff CC, Sotiriou C, Cockman ME, et al. Gene array of VHL mutation and hypoxia shows novel hypoxia-induced genes and that cyclin D1 is a VHL target gene. Br J Cancer. 2004;90(6):1235-1243.

8.Purdue MP, Johansson M, Zelenika D, et al. Genome-wide association study of renal cell carcinoma identifies two susceptibility loci on 2p21 and 11q13.3. Nat Genet. 2011;43(1):60-65.

9.Schödel J, Bardella C, Sciesielski LK, et al. Common genetic variants at the 11q13.3 renal cancer susceptibility locus influence binding of HIF to an enhancer of cyclin D1 expression. Nat Genet. 2012;44(4):420-S2.

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